Ashitaka, en ung krigare, räddar sin by från en demon. Men under striden skadas han och drabbas av en förbannelse som sakta men säkert förgör honom. Jakten på ett botemedel tar honom djupt in i skogen där han plötsligt befinner sig mitt i en bitter kamp mellan människor och skogens väsen. Skogens invånare leds av Prinsessan Mononoke, en ung kvinna uppfostrad av vargar, fast besluten att skydda skogen till varje pris.